Nell'estate del 2002 Mancini torna alla Lazio, questa volta in veste di allenatore della Prima Squadra. Nella stagione d'esordio ottiene il quarto posto in campionato che vuol dire Champions League.
L'anno seguente la panchina biancoceleste lo vede vincitore dell'edizione 2003/04 della Coppa Italia, la quarta per il club del presidente Cragnotti, la seconda da allenatore per Mancio dopo quella conquistata con la Fiorentina. Alla guida della Lazio sfiora la finale di Coppa UEFA dopo aver raggiunto le semifinale con il Porto che poi vincerà la competizione.
Il matrimonio con i biancocelesti, dopo un 4° e un 6° posto in campionato, termina nell'estate del 2004.
